Die ersten nachgewiesenen Bewohner Wertingens waren die Kelten. Funde beim Maierhof und im Donauried (Eisenbarren aus der Verhüttung von Raseneisenerz) und die Viereckschanze beim Reutenhof weisen darauf hin. Für die Anwesenheit der Römer sprechen Funde beim Maierhof.
In der zweiten Hälfte des 5. Jahrhunderts besiedeln die Alemannen aus dem Raum Donauwörth heraus das Zusamtal. Von der Urmark Wertingen (Maierhof) aus entstehen nach und nach die Siedlungen der Umgebung: Binswangen, Gottmannshofen, Geratshofen, Reatshofen, Bliensbach, Prettelshofen, Rieblingen, Frauenstetten, Hohenreichen, Possenried und möglicherweise Hirschbach.
Das Christentum dürfte in fränkischer Zeit etwa im 6./7.Jahrhundert seinen Einzug gehalten haben; als Hinweis dafür gilt das Martinspatrozinium der Stadtpfarrkirche.
1122 erscheint zum ersten Mal der Name Wertingen im Zusammenhang mit einer adeligen Familie, die sich danach benannte. Darüber hinaus wird bereits 1145 das in der heutigen Gemarkung Wertingen gelegene Kloster Weihenberg erwähnt, das 1448 wieder aufgehoben wird.
Mit dem Tode des letzten deutschen Staufers, Konradin, dessen Vorfahre Kaiser Barbarossa die Herrschaft Wertingen erworben hatte, geht sein Erbe 1268/69 in die Hände der Bayernherzöge über. Die staufischen Güter „zwischen dem Fluß Wertach, dem Gebirge und der Donau gelegen“, darunter Wertingen und Hohenreichen mit einem runden Dutzend Ortschaften in der Umgebung, erhält Herzog Ludwig der Strenge von Bayern.
In einer Urkunde von 1274 ist erstmals von Wertinger „Bürgern“ (= „civibus in Wertungen“) die Rede. Damit liegt die erste sichere Nachricht über eine Stadt (civitas) Wertingen vor. Die Stadtwerdung selbst wird sich schon einige Jahrzehnte vorher unter den Staufern vollzogen haben.
Wertingen ist damit eine der frühesten Städte in Bayern, deren Stadtrecht urkundlich im 13. Jahrhundert nachzuweisen ist.
1297 erscheint zum ersten Mal ein Stadtsiegel, das die romanische Stadtpfarrkirche zeigt. Nach 1360 wird das sogenannte Alte Schloss erbaut (Bauteil mit den beiden runden Ecktürmen) und 1654 das sogenannte Neue Schloss (Bauteil mit den beiden Bodenerkern).
Das Wertinger Gebiet war für den Aufbau einer eigenen bayerischen Verwaltung zu klein. Daher wurde die Herrschaft als Lehen ausgegeben: 1278 an die Truchsessen von Hohenreichen, 1348 an die Augsburger Patrizierfamilie Langenmantel, 1467/69 an eine Nebenlinie der Pappenheimer.
Als 1700 die Wertinger Pappenheimer aussterben, ergeben sich Verwirrungen über die neue Lehensvergabe. Als Folge des für Bayern verlorenen Spanischen Erbfolgekrieges fällt Wertingen 1704 an das Reich, das den Fürsten Lobkowitz damit belehnt. Nach der Rückgabe an Bayern erhält der Graf d’Albert (später Fürst Grimberghen) 1714 die Herrschaft als Lehen. Dieser errichtet für Wertingen die erste Postverbindung. Ab 1768 werden die Herrschaften Wertingen und Hohenreichen nicht mehr als Lehen vergeben, sondern von einem Pfleggericht als Kabinettsherrschaft verwaltet und 1799 in die allgemeine Verwaltung eingegliedert.
1805 findet im dritten Koalitionskrieg zwischen den mit Bayern verbündeten Franzosen und den Österreichern in und bei Wertingen ein Gefecht statt. Die siegreichen Franzosen öffnen sich den Weg nach Günzburg und Ulm. Zur Erinnerung an den Feldzug ist der Name Wertingen am Triumphbogen zu Paris an erster Stelle eingemeißelt.
In den Jahren 1802 bis 1818 entsteht um den bayerischen Kern Wertingen und Hohenreichen herum mit den umliegenden geistlichen und nichtbayerischen weltlichen Herrschaften das Landgericht Wertingen, das dem heutigen Landratsamt samt Amtsgericht und Notariat entspricht. Dieses damals „zwangsvereinigte“ Gebiet bleibt von kleineren Ausnahmen abgesehen bis zur Auflösung des Landkreises zusammen, Wertingen selbst entwickelte sich neben der aus dem Mittelalter stammenden Ackerbürgerstadt zu einem Verwaltungs- und Dienstleistungszentrum für das Zusam-, Laugna- und Lech-/Schmuttertal.
1862 wird aus dem Landgericht das Bezirksamt Wertingen errichtet; die Landgerichte, ab 1879 nach dem Inkrafttreten der Reichsjustizgesetze Amtsgerichte, werden dabei von der Verwaltung getrennt.
Die Eröffnung der Bahnlinie Mertingen-Wertingen schließt Wertingen 1905 an den Verkehr an; allerdings wird der Personenverkehr 1981 wieder eingestellt. 1912 wird die Elektrizität eingeführt.
Das Kriegsende am 24./25. April 1945 bringt Wertingen Zerstörungen und fordert Todesopfer. Ab 1946 finden die Heimatvertriebenen, vorwiegend Sudetendeutsche, in Wertingen eine neue Heimat. Leider muss ein großer Teil wegen fehlender Arbeitsplätze wieder abwandern. Dies zeigt deutlich die Entwicklung der Einwohnerzahlen in der ersten Zeit nach 1950.
1972 wird der Landkreis Wertingen aufgelöst und Berufsschule, Amtsgericht, Gesundheitsamt und Polizeiinspektion werden abgezogen. Am 1. Juli 1972 werden Hohenreichen, Hirschbach, Prettelshofen und Rieblingen in die Stadt Wertingen eingemeindet, am 1. Juli 1976 Bliensbach, am 1. Juli 1977 Hettlingen und am 1. Mai 1978 Gottmannshofen und Roggden. Am 1. Mai 1978 nimmt auch die Verwaltungsgemeinschaft Wertingen mit der Stadt und den Nachbargemeinden Binswangen, Laugna, Villenbach und Zusamaltheim ihre Arbeit auf.